1. 海洋天然產(chǎn)物的研究方法
我們總是看到報(bào)道說(shuō)藥物研發(fā)需要經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程,，即候選藥物研發(fā)→臨床前研究→臨床試驗(yàn)（Ⅰ～Ⅲ期）→新藥申請(qǐng)、批準(zhǔn)上市和上市后監(jiān)測(cè)（Ⅳ期臨床試驗(yàn)）,，不禁會(huì)疑惑,，這每一步都具體做些什么,？又要花費(fèi)多久的時(shí)間？別急，接下來(lái)帶你了解這四個(gè)階段都在做什么事兒,。
一、候選藥物研發(fā)（發(fā)現(xiàn)新藥）
1. 疾病確定、靶標(biāo)確定
要研發(fā)一個(gè)藥物,，先要確定它要治療哪一種疾病，這種疾病的發(fā)病機(jī)制又是什么，然后根據(jù)疾病的發(fā)病機(jī)制去確定藥物作用靶點(diǎn),。直白點(diǎn)說(shuō)就是打仗得先知道往哪兒打,，目標(biāo)在哪里,。比如此次2019冠狀病毒病，要抑制病毒就要先弄清楚病毒在體內(nèi)侵入細(xì)胞、復(fù)制和釋放的機(jī)制,，這些過(guò)程中的信號(hào)分子,、酶結(jié)合位點(diǎn)都可以作為靶點(diǎn),，研究人員需要確定哪個(gè)作用點(diǎn)是更有效的,，然后繼續(xù)下一步研究。
2. 發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物
前面確定了藥物作用的靶點(diǎn),，接下來(lái)就要找到一個(gè)對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)有作用的化合物,。這個(gè)先導(dǎo)化合物可能來(lái)自天然產(chǎn)物，研究人員對(duì)動(dòng)物,、植物和海洋生物中的天然活性物質(zhì)進(jìn)行挖掘；也可能來(lái)自對(duì)已知藥物的改進(jìn),。這一步通常會(huì)用到高通量篩選、計(jì)算機(jī)模擬篩選、合理設(shè)計(jì)等方法,，通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究哪些化合物具有藥用開(kāi)發(fā)價(jià)值。
3. 優(yōu)化先導(dǎo)化合物
只是找到先導(dǎo)化合物還不算完成這第一階段，我們得知道這個(gè)“武器”是否能滿足基本需求。研究人員需要分析先導(dǎo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與療效之間的關(guān)系，對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，讓它能更有效地發(fā)揮作用,。得到的一個(gè)最優(yōu)化合物,，也就是我們的“候選藥物（candidate）”,。
通過(guò)第一階段,，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里研發(fā)出的“武器”具備治療疾病的作用，但是這個(gè)“武器”是否對(duì)人體有效？對(duì)我們?nèi)梭w是否有傷害？以什么樣的工藝制造才能批量化生產(chǎn)？這就需要第二階段——臨床前研究,。
二,、臨床前研究
1. 化學(xué)合成
在之前的步驟中,，研發(fā)部門(mén)設(shè)計(jì)出一條合成路徑來(lái)得到最優(yōu)化合物,，但是我們需要足夠多量的化合物才能滿足后續(xù)的研究和臨床試驗(yàn),，這就需要工藝部門(mén)了,。工藝部門(mén)會(huì)根據(jù)需要設(shè)計(jì)出藥物合成路線、不斷調(diào)整工藝來(lái)滿足研究需求,。這也是我們常說(shuō)的藥物制備工藝,。畢竟“武器”也不能粗制濫造,，得不斷改進(jìn),、完善，得到一條合格的生產(chǎn)線,。
2. 藥代動(dòng)力學(xué)
生產(chǎn)出“武器”,，還得了解怎么用它才能充分發(fā)揮作用。研究人員可以通過(guò)動(dòng)物模型了解藥物在體內(nèi)的吸收（absorption）,、分布（distribution）,、代謝（metabolism）和排泄（excretion）過(guò)程，這就是經(jīng)常被提到的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程,。藥代動(dòng)力學(xué)的研究數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)我們制定初步的給藥方案,。藥物是經(jīng)口服吸收好還是靜脈注射吸收好？要是治療鼻炎,，是不是經(jīng)鼻吸入方式會(huì)更好,，其他給藥方式能不能讓藥物分布到鼻部,？一日給藥多少次？藥物代謝快,，是不是要增加給藥頻率,？藥物排泄是不是經(jīng)由腎臟，腎功能不全的患者使用時(shí)要不要減量,？等等這些問(wèn)題都要看藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果,。
3. 藥物安全性
我們知道了“武器”怎么合成、怎么用,，那么它除了治療目標(biāo)疾病外,，還會(huì)不會(huì)對(duì)機(jī)體其他部位產(chǎn)生作用，這就要進(jìn)行安全性研究,。比如,，如果新藥有止咳作用，那它對(duì)整個(gè)呼吸系統(tǒng)和肺部會(huì)不會(huì)有副作用,？所以我們還需要評(píng)估藥物在療效以外可能產(chǎn)生的作用,，尤其是對(duì)心血管、神經(jīng)系統(tǒng),、臟器等重要部位的影響,。
4. 藥物毒理學(xué)研究
藥物長(zhǎng)期服用會(huì)有毒性嗎？癌癥藥物會(huì)導(dǎo)致其他惡性腫瘤嗎,？這些慢性毒性,、致癌性、生殖毒性等藥物毒理學(xué)研究是必不可少的,。畢竟傷敵一千,、自損八百的做法不大明智，沒(méi)有到萬(wàn)不得已的地步,，在藥物研發(fā)階段要盡量避免將毒性反應(yīng)嚴(yán)重的藥物納入進(jìn)一步的研究計(jì)劃,。
5. 處方研究、制劑開(kāi)發(fā)
在第一階段我們研究出一個(gè)有用的“武器”,，在第二階段的前面部分,，我們知道怎么合成、安全地使用讓“武器”發(fā)揮最大作用,，最后的制劑部門(mén)就要根據(jù)這些結(jié)論來(lái)研究出最終的“武器”——真正可以上市使用的新藥,。研究人員在這一步需要綜合考慮各方面因素。比如,，有的藥口服吸收不好,，就要考慮做成注射劑；有的藥目標(biāo)人群是兒童,，可不可以通過(guò)添加甜味劑,、改變顏色等方式讓兒童易服,；有的藥需要持續(xù)平穩(wěn)地釋放藥物，就要考慮做成緩釋制劑,。最終確定的新藥生產(chǎn)工藝,，一旦通過(guò)有關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)，就不能擅自做修改,，任何小小的改進(jìn)都要重新申報(bào)審批,。
三、臨床試驗(yàn)（Ⅰ～Ⅲ期）
理論和實(shí)踐是兩回事兒,，無(wú)論是多么嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)理論和藥物治療模型都可能無(wú)法在現(xiàn)實(shí)中完全實(shí)現(xiàn),。對(duì)細(xì)胞和動(dòng)物等模型有效，也不能代表對(duì)人體治療有效,。經(jīng)過(guò)前面兩個(gè)階段優(yōu)勝劣汰得到的新藥都要經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn),，完整的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)通常需要至少5年的時(shí)間。
Ⅰ期臨床試驗(yàn)是招募健康志愿者（20～100人）,，給予不同劑量的新藥,，觀察人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)通常需要幾個(gè)月或一年的時(shí)間,，這個(gè)時(shí)間要根據(jù)新藥的品種來(lái)看,。比如有些抗腫瘤的新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)要求用患者而不是健康人，所以病例可能不太好找就無(wú)法進(jìn)行試驗(yàn),；有的新藥品種幾個(gè)月就可以完成Ⅰ期臨床試驗(yàn),。
Ⅱ期臨床試驗(yàn)是通過(guò)小范圍的患病志愿者（100～300人），初步研究藥物的安全性和有效性,，通常需要幾個(gè)月至兩年的時(shí)間,。
Ⅲ期臨床試驗(yàn)在較大范圍的患病人群中進(jìn)行（300～3000人），更廣泛地考察新藥對(duì)人體的有效性,、安全性以及使用過(guò)程中合并用藥等問(wèn)題,，通常需要1～4年。
四,、新藥申請(qǐng),、批準(zhǔn)上市和上市后監(jiān)測(cè)（Ⅳ期臨床試驗(yàn)）
先由新藥持有人向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration,，NMPA）遞交新藥申請(qǐng)資料,。獲得批準(zhǔn)后，新藥就可以上市進(jìn)行銷售,。但是該新藥在上市使用過(guò)程中還要同時(shí)進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn),，考察藥物廣泛使用后的療效和不良反應(yīng)，新藥持有者需及時(shí)上報(bào)NMPA修訂藥品說(shuō)明書(shū),。也就是在更大范圍人群使用后,，哪些基礎(chǔ)病的人群容易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),、新藥和其他藥物合用又會(huì)有什么作用、又出現(xiàn)了哪些在之前小樣本患者中沒(méi)出現(xiàn)過(guò)的副作用,。這些情況都需要上市后監(jiān)測(cè)進(jìn)行補(bǔ)充更正,，有些嚴(yán)重副作用的藥物可能會(huì)被要求退市、不再使用,。
整個(gè)藥物研發(fā)過(guò)程就是大浪淘沙,，通常需要經(jīng)歷10年左右才能完成一個(gè)新藥的研發(fā)和上市。每一步都必不可少,，任何一步出現(xiàn)錯(cuò)誤都會(huì)前功盡棄,。
2. 海洋生物天然產(chǎn)物
微生物只有幾千種,不到總數(shù)的1%,目前為止,以分離代謝產(chǎn)物為目的而被分離培養(yǎng)的海洋微生物就更少。由于微生物可以經(jīng)發(fā)酵工程大量獲得發(fā)酵產(chǎn)物,藥源得到保障,。
此外,海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物質(zhì)的真正產(chǎn)生者,具有重要的研究?jī)r(jià)值,。
3. 海洋天然產(chǎn)物以什么生物來(lái)源居多
1、海洋微生物資源海洋微生物種類高達(dá)100萬(wàn)種以上,其次生代謝產(chǎn)物的多樣性也是陸生微生物無(wú)法比擬的.但能人工培養(yǎng)的海洋微生物只有幾千種,不到總數(shù)的1％,；目前為止,以分離代謝產(chǎn)物為目的而被分離培養(yǎng)的海洋微生物就更少.由于微生物可以經(jīng)發(fā)酵工程大量獲得發(fā)酵產(chǎn)物,藥源得到保障.此外,海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物質(zhì)的真正產(chǎn)生者,具有重要的研究?jī)r(jià)值.2,、海洋罕見(jiàn)的生物資源生長(zhǎng)在深海、極地以及人跡罕至的海島上的海洋動(dòng)植物,含有某些特殊的化學(xué)成分和功能基因.在水深6000米以下的海底,曾發(fā)現(xiàn)具有特殊的生理功能的大型海洋蠕蟲(chóng).在水溫90攝氏度的海水中仍有細(xì)菌存活.對(duì)這些生物的研究將成為一個(gè)新的方向.3,、海洋生物基因資源海洋生物活性代謝產(chǎn)物是由單個(gè)基因或基因組編碼,、調(diào)控和表達(dá)獲得的.獲得這些基因預(yù)示可獲得這些化合物.開(kāi)展海洋藥用基因資源的研究對(duì)研究開(kāi)發(fā)新的海洋藥物將有著十分重大的意義.（1）海洋動(dòng)植物基因資源：活性物質(zhì)的功能基因,如活性肽、活性蛋白等.（2）海洋微生物基因資源：海洋環(huán)境微生物基因及海洋共生微生物基因.4,、海洋天然產(chǎn)物資源海洋天然產(chǎn)物歷經(jīng)數(shù)十年的研究,已經(jīng)積累了相當(dāng)豐富的研究資料,為海洋藥物的開(kāi)發(fā)提供了科學(xué)依據(jù).（1）對(duì)已獲得的上萬(wàn)種海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行多靶點(diǎn)和新模型的篩選,發(fā)現(xiàn)新的活性.（2）對(duì)已獲得的海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)改造.（3）采用組合化學(xué)或生物合成技術(shù),衍生更多的新的化合物,從中篩選出新的活性成分.5,、海洋中藥資源海洋中藥是我國(guó)中藥寶庫(kù)的重要組成部分,是一種民間長(zhǎng)期用藥經(jīng)驗(yàn)的總結(jié).歷代本草中經(jīng)現(xiàn)代臨床實(shí)踐證明療效確切的海洋藥物有110多種,是尋找先導(dǎo)化合物和開(kāi)發(fā)海洋藥物的重要資源.從海洋中藥中開(kāi)發(fā)新藥具有針對(duì)性強(qiáng)、見(jiàn)效快,、周期短等特點(diǎn).
4. 海洋天然產(chǎn)物特點(diǎn)
以海洋水體為正常棲居環(huán)境的一切微生物,。但由于學(xué)科傳統(tǒng)及研究方法的不同,本文不介紹單細(xì)胞藻類,而只討論細(xì)菌、真菌及噬菌體等狹義微生物學(xué)的對(duì)象,。
海洋細(xì)菌是海洋生態(tài)系統(tǒng)中的重要環(huán)節(jié),。作為分解者它促進(jìn)了物質(zhì)循環(huán);在海洋沉積成巖及海底成油成氣過(guò)程中，都起了重要作用,。
還有一小部分化能自養(yǎng)菌則是深海生物群落中的生產(chǎn)者,。
海洋細(xì)菌可以污損水工構(gòu)筑物，在特定條件下其代謝產(chǎn)物如氨及硫化氫也可毒化養(yǎng)殖環(huán)境,，從而造成養(yǎng)殖業(yè)的經(jīng)濟(jì)損失,。
但海洋微生物的頡頏作用可以消滅陸源致病菌，它的巨大分解潛能幾乎可以凈化各種類型的污染,，它還可能提供新抗生素以及其他生物資源,，因而隨著研究技術(shù)的進(jìn)展，海洋微生物日益受到重視,?！咎匦浴?與陸地相比,，海洋環(huán)境以高鹽、高壓,、低溫和稀營(yíng)養(yǎng)為特征,。
海洋微生物長(zhǎng)期適應(yīng)復(fù)雜的海洋環(huán)境而生存，因而有其獨(dú)具的特性,。
嗜鹽性 海洋微生物最普遍的特點(diǎn),。真正的海洋微生物的生長(zhǎng)必需海水。海水中富含各種無(wú)機(jī)鹽類和微量元素,。
鈉為海洋微生物生長(zhǎng)與代謝所必需此外,鉀,、鎂、鈣,、磷,、硫或其他微量元素也是某些海洋微生物生長(zhǎng)所必需的。
嗜冷性 大約90%海洋環(huán)境的溫度都在5℃以下,絕大多數(shù)海洋微生物的生長(zhǎng)要求較低的溫度,，一般溫度超過(guò)37℃就停止生長(zhǎng)或死亡,。
那些能在 0℃生長(zhǎng)或其最適生長(zhǎng)溫度低于20℃的微生物稱為嗜冷微生物。
嗜冷菌主要分布于極地,、深?；蚋呔暥鹊暮Ｓ蛑小Ｆ浼?xì)胞膜構(gòu)造具有適應(yīng)低溫的特點(diǎn),。那種嚴(yán)格依賴低溫才能生存的嗜冷菌對(duì)熱反應(yīng)極為敏感,，即使中溫就足以阻礙其生長(zhǎng)與代謝。
嗜壓性 海洋中靜水壓力因水深而異,，水深每增加10米,靜水壓力遞增1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓,。海洋最深處的靜水壓力可超過(guò)1000大氣壓。深海水域是一個(gè)廣闊的生態(tài)系統(tǒng),約56%以上的海洋環(huán)境處在100~1100大氣壓的壓力之中,，嗜壓性是深海微生物獨(dú)有的特性,。來(lái)源于淺海的微生物一般只能忍耐較低的壓力，而深海的嗜壓細(xì)菌則具有在高壓環(huán)境下生長(zhǎng)的能力,，能在高壓環(huán)境中保持其酶系統(tǒng)的穩(wěn)定性,。
研究嗜壓微生物的生理特性必需借助高壓培養(yǎng)器來(lái)維持特定的壓力。
那種嚴(yán)格依賴高壓而存活的深海嗜壓細(xì)菌,，由于研究手段的限制迄今尚難于獲得純培養(yǎng)菌株,。
根據(jù)自動(dòng)接種培養(yǎng)裝置在深海實(shí)地實(shí)驗(yàn)獲得的微生物生理活動(dòng)資料判斷，在深海底部微生物分解各種有機(jī)物質(zhì)的過(guò)程是相當(dāng)緩慢的,。
低營(yíng)養(yǎng)性 海水中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)比較稀薄,，部分海洋細(xì)菌要求在營(yíng)養(yǎng)貧乏的培養(yǎng)基上生長(zhǎng),。
在一般營(yíng)養(yǎng)較豐富的培養(yǎng)基上,，有的細(xì)菌于第一次形成菌落后即迅速死亡,，有的則根本不能形成菌落。
這類海洋細(xì)菌在形成菌落過(guò)程中因其自身代謝產(chǎn)物積聚過(guò)甚而中毒致死,。
這種現(xiàn)象說(shuō)明常規(guī)的平板法并不是一種最理想的分離海洋微生物方法,。
趨化性與附著生長(zhǎng) 海水中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)雖然稀薄，但海洋環(huán)境中各種固體表面或不同性質(zhì)的界面上吸附積聚著較豐富的營(yíng)養(yǎng)物,。
絕大多數(shù)海洋細(xì)菌都具有運(yùn)動(dòng)能力,。其中某些細(xì)菌還具有沿著某種化合物濃度梯度移動(dòng)的能力，這一特點(diǎn)稱為趨化性,。
某些專門(mén)附著于海洋植物體表而生長(zhǎng)的細(xì)菌稱為植物附生細(xì)菌,。海洋微生物附著在海洋中生物和非生物固體的表面，形成薄膜,，為其他生物的附著造成條件,，從而形成特定的附著生物區(qū)系。
多形性 在顯微鏡下觀察細(xì)菌形態(tài)時(shí),，有時(shí)在同一株細(xì)菌純培養(yǎng)中可以同時(shí)觀察到多種形態(tài),如球形橢圓形,、大小長(zhǎng)短不一的桿狀或各種不規(guī)則形態(tài)的細(xì)胞。
這種多形現(xiàn)象在海洋革蘭氏陰性桿菌中表現(xiàn)尤為普遍,。
這種特性看來(lái)是微生物長(zhǎng)期適應(yīng)復(fù)雜海洋環(huán)境的產(chǎn)物,。
發(fā)光性 在海洋細(xì)菌中只有少數(shù)幾個(gè)屬表現(xiàn)發(fā)光特性。
發(fā)光細(xì)菌通?？蓮暮Ｋ螋~(yú)產(chǎn)品上分離到,。
細(xì)菌發(fā)光現(xiàn)象對(duì)理化因子反應(yīng)敏感，因此有人試圖利用發(fā)光細(xì)菌為檢驗(yàn)水域污染狀況的指示菌,?！痉植肌?海洋細(xì)菌分布廣、數(shù)量多,，在海洋生態(tài)系統(tǒng)中起著特殊的作用,。海洋中細(xì)菌數(shù)量分布的規(guī)律是:近海區(qū)的細(xì)菌密度較大洋大，內(nèi)灣與河口內(nèi)密度尤大;表層水和水底泥界面處細(xì)菌密度較深層水大,，一般底泥中較海水中大;不同類型的底質(zhì)間細(xì)菌密度差異懸殊,，一般泥土中高于沙土。大洋海水中細(xì)菌密度較小,，每毫升海水中有時(shí)分離不出1個(gè)細(xì)菌菌落,因此必須采用薄膜過(guò)濾法:將一定體積的海水樣品用孔徑0.2微米的薄膜過(guò)濾,，使樣品中的細(xì)菌聚集在薄膜上，再采用直接顯微計(jì)數(shù)法或培養(yǎng)法計(jì)數(shù),。大洋海水中細(xì)菌密度一般為每40毫升幾個(gè)至幾十個(gè),。在海洋調(diào)查時(shí)常發(fā)現(xiàn)某一水層中細(xì)菌數(shù)量劇增，這種微區(qū)分布現(xiàn)象主要決定于海水中有機(jī)物質(zhì)的分布狀況。一般在赤潮之后往往伴隨著細(xì)菌數(shù)量增長(zhǎng)的高峰,。有人試圖利用微生物分布狀況來(lái)指示不同水團(tuán)或溫躍層界面處有機(jī)物質(zhì)積聚的特點(diǎn),，進(jìn)而分析水團(tuán)來(lái)源或轉(zhuǎn)移的規(guī)律。 海水中的細(xì)菌以革蘭氏陰性桿菌占優(yōu)勢(shì),，常見(jiàn)的有假單胞菌屬等10余個(gè)屬,。相反，海底沉積土中則以革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌偏多,。芽胞桿菌屬是大陸架沉積土中最常見(jiàn)的屬,。 海洋真菌多集中分布于近岸海域的各種基底上，按其棲住對(duì)象可分為寄生于動(dòng)植物,、附著生長(zhǎng)于藻類和棲住于木質(zhì)或其他海洋基底上等類群,。某些真菌是熱帶紅樹(shù)林上的特殊菌群。某些藻類與菌類之間存在著密切的營(yíng)養(yǎng)供需關(guān)系,，稱為藻菌半共生關(guān)系,。 大洋海水中酵母菌密度為每升 5~10個(gè)。近岸海水中可達(dá)每升幾百至幾千個(gè),。海洋酵母菌主要分布于新鮮或腐爛的海洋動(dòng)植物體上,，海洋中的酵母菌多數(shù)來(lái)源于陸地，只有少數(shù)種被認(rèn)為是海洋種,。海洋中酵母菌的數(shù)量分布僅次于海洋細(xì)菌,。 在海洋環(huán)境中的作用。海洋堪稱為世界上最龐大的恒化器,，能承受巨大的沖擊(如污染)而仍保持其生命力和生產(chǎn)力;微生物在其中是不可缺少的活躍因素,。自人類開(kāi)發(fā)利用海洋以來(lái)，競(jìng)爭(zhēng)性的捕撈和航?；顒?dòng),、大工業(yè)興起帶來(lái)的污染以及海洋養(yǎng)殖場(chǎng)的無(wú)限擴(kuò)大，使海洋生態(tài)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡遭受嚴(yán)重破壞,。海洋微生物以其敏感的適應(yīng)能力和快速的繁殖速度在發(fā)生變化的新環(huán)境中迅速形成異常環(huán)境微生物區(qū)系,，積極參與氧化還原活動(dòng)，調(diào)整與促進(jìn)新動(dòng)態(tài)平衡的形成與發(fā)展,。從暫時(shí)或局部的效果來(lái)看,，其活動(dòng)結(jié)果可能是利與弊兼有，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)或全局的效果來(lái)看,，微生物的活動(dòng)始終是海洋生態(tài)系統(tǒng)發(fā)展過(guò)程中最積極的一環(huán),。 海洋中的微生物多數(shù)是分解者，但有一部分是生產(chǎn)者,，因而具有雙重的重要性,。實(shí)際上,，微生物參與海洋物質(zhì)分解和轉(zhuǎn)化的全過(guò)程。海洋中分解有機(jī)物質(zhì)的代表性菌群是:分解有機(jī)含氮化合物者有分解明膠,、魚(yú)蛋白,、蛋白胨、多肽,、氨基酸,、含硫蛋白質(zhì)以及尿素等的微生物;利用碳水化合物類者有主要利用各種糖類,、淀粉,、纖維素、瓊脂,、褐藻酸,、幾丁質(zhì)以及木質(zhì)素等的微生物。此外,，還有降解烴類化合物以及利用芬香化合物如酚等的微生物,。海洋微生物分解有機(jī)物質(zhì)的終極產(chǎn)物如氨、供主要?dú)浜拖抵?，某一或自養(yǎng)微生物,，、浮游動(dòng)物以及底棲動(dòng)物等提供直接的營(yíng)養(yǎng)源,。這在食物鏈上有助于初級(jí)或高層次的生物生產(chǎn),。在深海底部，硫細(xì)菌實(shí)際上負(fù)擔(dān)了全部初級(jí)生產(chǎn),。 在海洋動(dòng)植物體表或動(dòng)物消化道內(nèi)往往形成特異的微生物區(qū)系,，如弧菌等是海洋動(dòng)物消化道中常見(jiàn)的細(xì)菌，分解幾丁質(zhì)的微生物往往是肉食性海洋動(dòng)物消化道中微生物區(qū)系的成員,。真菌,、酵母和利用各種多糖類的細(xì)菌常是某些海藻體上的優(yōu)勢(shì)菌群。微生物代謝的中間產(chǎn)物如抗生素,、維生素,、氨基酸或毒素等是促進(jìn)或限制某些海洋生物生存與生長(zhǎng)的因素。某些浮游生物與微生物之間存在著相互依存的營(yíng)養(yǎng)關(guān)系,。如細(xì)菌為浮游植物提供維生素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),，浮游植物分泌乙醇酸等物質(zhì)作為某些細(xì)菌的能源與碳源。 由于海洋微生物富變異性,，故能參與降解各種海洋污染物或毒物,，這有助于海水的自凈化和保持海洋生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn) 定。
5. 海洋天然產(chǎn)物的研究方法有哪些
1 在海洋生態(tài)系中的作用：海洋經(jīng)歷著劇烈的變動(dòng)而又不斷地保持著動(dòng)態(tài)平衡,始終富有生命力和生產(chǎn)力,海洋微生物在其中起著重要的作用,。當(dāng)海洋生態(tài)系的動(dòng)態(tài)平衡遭受某種破壞時(shí),，海洋微生物以其敏感的適應(yīng)能力和極快的繁殖速度，迅速形成異常微生物區(qū)系,，積極參與氧化,、還原活動(dòng)，調(diào)整和促進(jìn)新動(dòng)態(tài)平衡的形成和發(fā)展,。
2 在海洋氮循環(huán)中的作用：海洋氮循環(huán)的基本途徑與陸地相仿,至今尚未從海洋中直接分離得到根瘤菌,，但通過(guò)定量PCR方法發(fā)現(xiàn)地中海腐殖泥中有大量放射型根瘤菌(Rhizobium radiobacter)。固氮菌可以從海洋中分離到,，硝化細(xì)菌多集中分布于海洋沉積物中,。在海水中，硝酸鹽的含量隨著靠近海底沉積物的距離而逐漸增加,，因此硝化作用在大陸架和近岸海域較為明顯,，海洋中的硝酸鹽主要是通過(guò)這一途徑產(chǎn)生。反硝化作用在有機(jī)物來(lái)源豐富,、溶解氧濃度低的內(nèi)灣和河口海域較為強(qiáng)烈,，反硝化細(xì)菌在一定條件下影響海洋中可利用狀態(tài)的氮。
3 在海洋硫循環(huán)中的作用：某些異養(yǎng)細(xì)菌分解含硫蛋白類物質(zhì)時(shí)產(chǎn)生硫化氫,；在有機(jī)物豐富的淺海嫌氣水域，硫酸鹽還原細(xì)菌還原硫酸鹽時(shí),，也產(chǎn)生大量硫化氫,，污染大片海灣與灘涂,。這些硫化氫可由各種硫細(xì)菌逐步氧化，最終形成硫酸鹽,。
4 在海洋磷循環(huán)中的作用：細(xì)菌分解海洋動(dòng)植物殘?bào)w，并釋放出可供植物利用的無(wú)機(jī)態(tài)磷酸鹽,。磷也是海洋微生物繁殖和分解有機(jī)物過(guò)程所必需的因子。
5 在海洋食物鏈中的作用：海洋微生物多數(shù)是分解者,，有一部分是生產(chǎn)者，因而具有雙重性,，參與海洋物質(zhì)分解和轉(zhuǎn)化的全過(guò)程,。在嫌氣條件下，有機(jī)物質(zhì)分解的最終產(chǎn)物是甲烷和硫化氫等;在多氧條件下,有機(jī)物質(zhì)的分解是不完全的,。在海洋中,，分解有機(jī)物的代表性菌群是隨著被作用有機(jī)物的類別而不同的：分解有機(jī)含氮化合物者,，分別有液化明膠、消化魚(yú)蛋白,、蛋白胨多肽,、氨基酸、含硫蛋白以及分解尿素等細(xì)菌,；分解碳水化合物者,，分別有分解各種糖類,、淀粉,、纖維素、瓊膠,、褐藻酸以及甲殼素等細(xì)菌,。另有降解烴類化合物以及利用芳香化合物（如酚等）的細(xì)菌,。海洋微生物分解有機(jī)物質(zhì)的終極產(chǎn)物,，如氨、硝酸鹽,、磷酸鹽以及二氧化碳等,，都直接或間接地為海洋植物提供營(yíng)養(yǎng)。
6. 海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)有哪些特征
1．海洋微生物資源
我們知道,，海洋微生物種類繁多,，其生代謝產(chǎn)物的多樣性也是陸生微生物無(wú)法與其項(xiàng)背的。但能進(jìn)行人工培養(yǎng)的海洋微生物只有幾千種,，還未超過(guò)總數(shù)的1%,。目前為止，以分離代謝產(chǎn)物為目的而被分離培養(yǎng)的海洋微生物就少之又少,。由于微生物可以經(jīng)發(fā)酵工程大量獲得發(fā)酵產(chǎn)物,，使藥源獲得了良好的保障。此外,，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物質(zhì)的真正產(chǎn)生者,，具有較大的研究意義。
2．海洋罕見(jiàn)的生物資源
分布在深海,、極地以及人煙稀少的海島上的海洋動(dòng)植物,，含有某些特殊的化學(xué)成分和功能基因。在6000米以下海洋深處,，曾發(fā)現(xiàn)具有特殊的生理功能的大型海洋蠕蟲(chóng),，在水溫高達(dá)90℃的海水中仍有細(xì)菌存活，這給生物的研究提供了一個(gè)新的參考,。
3．海洋生物基因資源
在自然界,，海洋生物活性代謝產(chǎn)物是由單個(gè)基因或基因組編碼、調(diào)控和表達(dá)獲取的,。獲得了這些基因就代表著可以獲得這些化合物,。海洋藥用基因資源的研究將大大有利于新的海洋藥物的研究和開(kāi)發(fā)。
海洋生物基因資源細(xì)分為以下兩種：
（1）海洋動(dòng)植物基因資源：包括活性物質(zhì)的功能基因,，如活性肽,、活性蛋白就屬此類。
（2）海洋微生物基因資源：包括海洋環(huán)境微生物基因及海洋共生微生物基因,。
4．海洋天然產(chǎn)物資源
人類對(duì)海洋天然產(chǎn)物的研究已有數(shù)十年的歷史,，并從中積累了相當(dāng)豐富的研究資料，為海洋藥物的開(kāi)發(fā)提供了充足的科學(xué)依據(jù),，它的意義十分重大,。
（1）對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的上萬(wàn)種海洋天然產(chǎn)物，采用多靶點(diǎn)的方式進(jìn)行篩選,，發(fā)現(xiàn)新的活性,。
（2）對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行一些，如結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)改造,。
（3）使用組合化學(xué)或生物合成技術(shù),，衍生更多的新型化合物，從中篩選出新的活性成分,。
5．海洋中藥資源
中藥是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥的主要代表之一，海洋中藥則是我國(guó)中藥寶庫(kù)的不可或缺的組成部分,，是一種民間長(zhǎng)期用藥經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。歷代本草中經(jīng)現(xiàn)代臨床實(shí)踐證明療效確切的海洋藥物有110多種,，是尋找先導(dǎo)化合物和開(kāi)發(fā)海洋藥物的重要資源,。從海洋中藥開(kāi)發(fā)新藥具有針對(duì)性強(qiáng),、見(jiàn)效快、周期短等優(yōu)點(diǎn),，發(fā)展前景樂(lè)觀,。
7. 請(qǐng)說(shuō)明海洋天然產(chǎn)物特有的結(jié)構(gòu)類型及特征?
整個(gè)海底可分為大陸邊緣、大洋盆地和大洋中脊三大基本地貌,。大洋盆地位于大洋中脊與大陸邊緣之間，一側(cè)與中脊平緩的坡麓相接,，另一側(cè)與大陸隆或海溝相鄰,，占海洋總面積的45%,。
大洋盆地被海嶺等正向地形分割，構(gòu)成若干外形略呈等軸狀,，水深約在4000～5000米左右的海底洼地,，稱海盆。寬度較大、兩坡較緩的長(zhǎng)條狀海底洼地，叫海槽,。海盆底部發(fā)育深海平原,、深海丘陵等地形。
長(zhǎng)條狀的海底高地稱海嶺或海脊，寬緩的海底高地稱海隆，頂圖面平坦,、四周邊坡較陡的海底高地稱海臺(tái)。
大陸邊緣為大陸與洋底兩大臺(tái)階面之間的過(guò)渡地帶,，約占海洋總面積的22%,。通常分為大西洋型大陸邊緣（又稱被動(dòng)大陸邊緣）和太平洋型大陸邊緣（又稱活動(dòng)大陸邊緣）。
前者由大陸架,、大陸坡,、大陸隆3個(gè)單元構(gòu)成,，地形寬緩,，見(jiàn)于大西洋、印度洋,、北冰洋和南大洋周緣地帶,。
后者陸架狹窄，陸坡陡峭,，大陸隆不發(fā)育,，而被海溝取代，可分為兩類：海溝-島弧-邊緣盆地系列和海溝直逼陸緣的安第斯型大陸邊緣,，主要分布于太平洋周緣地帶,，也見(jiàn)于印度洋東北緣等地。
大洋中脊海底地貌與陸地地貌一樣,，是內(nèi)營(yíng)力和外營(yíng)力作用的結(jié)果,。
海底大地形通常是內(nèi)力作用的直接產(chǎn)物，與海底擴(kuò)張,、板塊構(gòu)造活動(dòng)息息相關(guān),。
大洋中脊軸部是海底擴(kuò)張中心。
深洋底缺乏陸上那種擠壓性的褶皺山系,，海嶺與海山的形成多與火山,、斷塊作用有關(guān),。
外營(yíng)力在塑造海底地貌中也起一定作用。
較強(qiáng)盛的沉積作用可改造原先崎嶇的火山,、構(gòu)造地形,，形成深海平原。
海底峽谷則是濁流侵蝕作用最壯觀的表現(xiàn),，但除大陸邊緣地區(qū)外,，在塑造洋底地形過(guò)程中，侵蝕作用遠(yuǎn)不如陸上重要,。
波浪,、潮汐和海流對(duì)海岸和淺海區(qū)地形有深刻的影響。
8. 海洋天然產(chǎn)物的研究方法是什么
1．海洋微生物資源
我們知道,，海洋微生物種類繁多,，其生代謝產(chǎn)物的多樣性也是陸生微生物無(wú)法與其項(xiàng)背的。但能進(jìn)行人工培養(yǎng)的海洋微生物只有幾千種,，還未超過(guò)總數(shù)的1%,。目前為止，以分離代謝產(chǎn)物為目的而被分離培養(yǎng)的海洋微生物就少之又少,。由于微生物可以經(jīng)發(fā)酵工程大量獲得發(fā)酵產(chǎn)物,，使藥源獲得了良好的保障。此外,，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物質(zhì)的真正產(chǎn)生者,，具有較大的研究意義。
2．海洋罕見(jiàn)的生物資源
分布在深海,、極地以及人煙稀少的海島上的海洋動(dòng)植物,，含有某些特殊的化學(xué)成分和功能基因。在6000米以下海洋深處,，曾發(fā)現(xiàn)具有特殊的生理功能的大型海洋蠕蟲(chóng),，在水溫高達(dá)90℃的海水中仍有細(xì)菌存活，這給生物的研究提供了一個(gè)新的參考,。
3．海洋生物基因資源
在自然界,，海洋生物活性代謝產(chǎn)物是由單個(gè)基因或基因組編碼、調(diào)控和表達(dá)獲取的,。獲得了這些基因就代表著可以獲得這些化合物,。海洋藥用基因資源的研究將大大有利于新的海洋藥物的研究和開(kāi)發(fā)。
海洋生物基因資源細(xì)分為以下兩種：
（1）海洋動(dòng)植物基因資源：包括活性物質(zhì)的功能基因,，如活性肽,、活性蛋白就屬此類。
（2）海洋微生物基因資源：包括海洋環(huán)境微生物基因及海洋共生微生物基因。
4．海洋天然產(chǎn)物資源
人類對(duì)海洋天然產(chǎn)物的研究已有數(shù)十年的歷史,，并從中積累了相當(dāng)豐富的研究資料,，為海洋藥物的開(kāi)發(fā)提供了充足的科學(xué)依據(jù)，它的意義十分重大,。
（1）對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的上萬(wàn)種海洋天然產(chǎn)物,，采用多靶點(diǎn)的方式進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)新的活性,。
（2）對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行一些,，如結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)改造。
（3）使用組合化學(xué)或生物合成技術(shù),，衍生更多的新型化合物,，從中篩選出新的活性成分。
5．海洋中藥資源
中藥是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥的主要代表之一,，海洋中藥則是我國(guó)中藥寶庫(kù)的不可或缺的組成部分,，是一種民間長(zhǎng)期用藥經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。歷代本草中經(jīng)現(xiàn)代臨床實(shí)踐證明療效確切的海洋藥物有110多種,，是尋找先導(dǎo)化合物和開(kāi)發(fā)海洋藥物的重要資源,。從海洋中藥開(kāi)發(fā)新藥具有針對(duì)性強(qiáng)、見(jiàn)效快,、周期短等優(yōu)點(diǎn),，發(fā)展前景樂(lè)觀。
9. 海洋天然產(chǎn)物研究的范圍?
在地球上,海洋占據(jù)了71%的面積,，海洋對(duì)人類的重要意義： 1.現(xiàn)代科學(xué)研究表明,最早的生命起源于海洋,可以說(shuō)海洋是人類的生命搖籃,； 2.海洋里有豐富的水資源,負(fù)擔(dān)著全球的水體循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn),影響甚至決定了全球的氣候變化； 3.海洋里有豐富的生物資源,從全球生物資源的多樣性方面,提供了生物科學(xué)研究的標(biāo)本,； 4.海洋里有豐富的經(jīng)濟(jì)魚(yú)類,、藻類資源,為人類提供了食物、油脂,、化工材料、藥物等等,； 5.海底有豐富的礦產(chǎn)資源,深海錳結(jié)核的礦藏比例是一個(gè)幾乎無(wú)窮無(wú)盡的寶藏,海底也有豐富的石油,、天然氣、可燃冰儲(chǔ)量,； 6.海洋自身的潮汐變化蘊(yùn)含了幾乎無(wú)窮的發(fā)電能源,； 7.海洋運(yùn)輸是目前最有效率的運(yùn)輸方式之一,靠近海洋的港口城市一般都能得到快速發(fā)展； 8.海洋也是全球污染物的最終凈化廠,； 9.海洋蘊(yùn)含風(fēng)險(xiǎn).大型海嘯,、臺(tái)風(fēng)往往給人類造成巨大的災(zāi)難； 10.由于氣候的變化,預(yù)計(jì)中的海平面上升將淹沒(méi)許多沿海低洼城市,對(duì)人類潛在性的損失無(wú)可估量 ,。
海洋是地球上最廣闊的水體的總稱,，海洋的中心部分稱作洋,，邊緣部分稱作海，彼此溝通組成統(tǒng)一的水體,。地球表面被各大陸地分隔為彼此相通的廣大水域稱為海洋,，其總面積約為3.6億平方公里，約占地球表面積的71%,，海洋中含有十三億五千多萬(wàn)立方千米的水,，約占地球上總水量的97%，而可用于人類飲用只占2%,。地球四個(gè)主要的大洋為太平洋,、大西洋、印度洋,、北冰洋,，大部分以陸地和海底地形線為界。目前為止,，人類已探索的海底只有5%,，還有95%大海的海底是未知的。